Cagrilintide është një peptid sintetik që imiton veprimin e amilinës, një hormon i sekretuar nga pankreasi që rregullon nivelet e glukozës në gjak dhe oreksin.Ai përbëhet nga 38 aminoacide dhe përmban një lidhje disulfide.Cagrilintide lidhet me të dy receptorët e amilinës (AMYR) dhe receptorët e kalcitoninës (CTR), të cilët janë receptorë të lidhur me proteinën G të shprehur në inde të ndryshme, si truri, pankreasi dhe kocka.Duke aktivizuar këta receptorë, cagrilintide mund të zvogëlojë marrjen e ushqimit, të ulë nivelin e glukozës në gjak dhe të rrisë shpenzimin e energjisë.Cagrilintide është hetuar si një trajtim potencial për obezitetin, një çrregullim metabolik i karakterizuar nga yndyra e tepërt e trupit dhe rreziku i shtuar i diabetit, sëmundjeve kardiovaskulare dhe kancerit.Cagrilintide ka treguar rezultate premtuese në studimet e kafshëve dhe provat klinike, duke demonstruar humbje të konsiderueshme në peshë dhe përmirësim të kontrollit të glicemisë në pacientët obezë me ose pa diabet të tipit 2.
Figura 1. Modeli homologjik i cagrilintide (23) i lidhur me AMY3R.(A) Pjesa N-terminale e 23 (blu) është formuar nga një spirale amfipatike, e zhytur thellë në domenin TM të AMY3R, ndërsa pjesa C-terminale parashikohet të adoptojë një konformacion të zgjeruar që lidh pjesën jashtëqelizore të receptor.(29,30) Acidi yndyror i bashkangjitur në skajin N të 23, mbetjet e prolinës (të cilat minimizojnë fibrilacionin) dhe amidi C-terminal (thelbësor për lidhjen e receptorit) theksohen në paraqitjet me shkopinj.AMY3R formohet nga CTR (gri) i lidhur me RAMP3 (proteina modifikuese e aktivitetit të receptorit 3; portokalli).Modeli strukturor u krijua duke përdorur strukturat e mëposhtme të shabllonit: një strukturë komplekse e CGRP (receptor i ngjashëm me receptorin kalcitonin; kodi pdb 6E3Y) dhe një strukturë apo kristalore e shtyllës kurrizore 23 (kodi pdb 7BG0).(B) Zmadhoni 23 duke theksuar lidhjen disulfide N-terminale, një urë të brendshme kripe midis mbetjes 14 dhe 17, një "motiv zinxhiri leucine" dhe një lidhje të brendshme hidrogjeni midis mbetjeve 4 dhe 11. (përshtatur nga Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Zhvillimi i Cagrilintide, a Long -Acting Amylin Analoge. J Med Chem. 2021 gusht 12;64(15):11183-11194.)
Disa nga aplikimet biologjike të cagrilintide janë:
Cagrilintide mund të modulojë aktivitetin e neuroneve në hipotalamus, rajoni i trurit që kontrollon oreksin dhe ekuilibrin e energjisë (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Cagrilintide mund të pengojë ndezjen e neuroneve oreksigjenike, të cilat stimulojnë urinë dhe aktivizojnë neuronet anoreksigjene, të cilat shtypin urinë.Për shembull, cagrilintide mund të zvogëlojë shprehjen e neuropeptidit Y (NPY) dhe peptidit të lidhur me agouti (AgRP), dy peptide oreksigjenike të fuqishme dhe të rrisë shprehjen e proopiomelanokortinës (POMC) dhe transkriptit të rregulluar nga kokaina dhe amfetamina (CART), dy peptide anoreksigjene, në bërthamën harkore të hipotalamusit (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Cagrilintide gjithashtu mund të përmirësojë efektin ngopës të leptinës, një hormon që sinjalizon statusin energjetik të trupit.Leptina sekretohet nga indi dhjamor dhe lidhet me receptorët e leptinës në neuronet hipotalamike, duke frenuar neuronet oreksigjenike dhe duke aktivizuar neuronet anoreksigjene.Cagrilintide mund të rrisë ndjeshmërinë e receptorëve të leptinës dhe të fuqizojë aktivizimin e induktuar nga leptina të transduktorit të sinjalit dhe aktivizuesit të transkriptimit 3 (STAT3), një faktor transkriptimi që ndërmjetëson efektet e leptinës në shprehjen e gjeneve (Lutz et al., 2015, Front Endocrinanne) (Laus) .Këto efekte mund të zvogëlojnë marrjen e ushqimit dhe të rrisin shpenzimin e energjisë, duke çuar në humbje peshe.
Figura 2. Marrja e ushqimit te minjtë pas administrimit nënlëkuror të Cagrilintide 23. (përshtatur nga Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Zhvillimi i Cagrilintide, një analog amilin me veprim të gjatë. J Med Chem. 2021 gusht 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintide mund të rregullojë sekretimin e insulinës dhe glukagonit, dy hormone që kontrollojnë nivelet e glukozës në gjak.Cagrilintide mund të pengojë sekretimin e glukagonit nga qelizat alfa në pankreas, gjë që parandalon prodhimin e tepërt të glukozës nga mëlçia.Glukagoni është një hormon që stimulon zbërthimin e glikogjenit dhe sintezën e glukozës në mëlçi, duke rritur nivelin e glukozës në gjak.Cagrilintide mund të shtypë sekretimin e glukagonit duke u lidhur me receptorët e amilinës dhe receptorët e kalcitoninës në qelizat alfa, të cilët janë të lidhur me proteinat frenuese G që reduktojnë nivelet ciklike të adenozinës monofosfat (cAMP) dhe fluksin e kalciumit.Cagrilintide gjithashtu mund të fuqizojë sekretimin e insulinës nga qelizat beta në pankreas, gjë që rrit marrjen e glukozës nga muskujt dhe indi dhjamor.Insulina është një hormon që nxit ruajtjen e glukozës si glikogjen në mëlçi dhe muskuj, dhe shndërrimin e glukozës në acide yndyrore në indin dhjamor, duke ulur nivelet e glukozës në gjak.Cagrilintide mund të përmirësojë sekretimin e insulinës duke u lidhur me receptorët e amilinës dhe receptorët e kalcitoninës në qelizat beta, të cilët janë të lidhur me proteinat stimuluese G që rrisin nivelet e cAMP dhe fluksin e kalciumit.Këto efekte mund të ulin nivelet e glukozës në gjak dhe të përmirësojnë ndjeshmërinë ndaj insulinës, e cila mund të parandalojë ose trajtojë diabetin e tipit 2 (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintide gjithashtu mund të ndikojë në funksionin e osteoblasteve dhe osteoklasteve, dy lloje qelizash që përfshihen në formimin dhe resorbimin e kockave.Osteoblastet janë përgjegjës për prodhimin e matricës së re të kockave, ndërsa osteoklastet janë përgjegjës për prishjen e matricës së vjetër të kockave.Ekuilibri midis osteoblasteve dhe osteoklasteve përcakton masën dhe forcën e kockave.Cagrilintide mund të stimulojë diferencimin dhe aktivitetin e osteoblasteve, gjë që rrit formimin e kockave.Cagrilintide mund të lidhet me receptorët e amilinës dhe receptorët e kalcitoninës në osteoblaste, të cilët aktivizojnë rrugët sinjalizuese ndërqelizore që nxisin përhapjen e osteoblasteve, mbijetesën dhe sintezën e matricës (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun. ).Cagrilintide gjithashtu mund të rrisë shprehjen e osteokalcinës, një shënues i maturimit dhe funksionit të osteoblasteve (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintide gjithashtu mund të pengojë diferencimin dhe aktivitetin e osteoklasteve, gjë që ul resorbimin e kockave.Cagrilintide mund të lidhet me receptorët e amilinës dhe receptorët e kalcitoninës në prekursorët e osteoklasteve, të cilët pengojnë shkrirjen e tyre në osteoklastët e pjekur (Cornish et al., 2015).Cagrilintide gjithashtu mund të zvogëlojë shprehjen e fosfatazës acidike rezistente ndaj tartratit (TRAP), një shënues i aktivitetit të osteoklasteve dhe resorbimit të kockave (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Këto efekte mund të përmirësojnë densitetin mineral të kockave dhe të parandalojnë ose trajtojnë osteoporozën, një gjendje e karakterizuar nga masa e ulët kockore dhe rreziku i rritur i frakturave (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
